The past, present and future of Alzheimer's disease - part 1: the past / O passado, presente e futuro da doença de Alzheimer - parte 1: o passado

Abstract Background Alzheimer's disease (AD) was described in 1907, and since then it changed from a relatively rare condition to one of the most prevalent diseases. Objective To describe the evolution of the notions of dementias and AD, and to investigate the reasons for the increase in scientific interest in AD. Methods A historical analysis was carried out on knowledge about dementia, the site of mental activity, the relationships between brain diseases and mental activity, and on the advances in research about AD, since its discovery until the publication of the amyloid cascade hypothesis in 1992. A search was carried out in the National Library of Medicine (PubMed) for scientific articles that included the terms dementia or AD over 50 years, from 1972 to 2021. Results The scientific research on AD increased from 615 papers with the term AD in the first decade (1972-1981), to 100,028 papers in the last decade (2012-2021): an increase of 162.6 times whereas publications with the term dementia increased 28.6 times in the same period. In the 1960s and 1970s, a consensus was reached that AD is responsible for the majority of cases of dementia previously known as senile dementia. In the 1980s, beta-amyloid peptide was identified in the core of the senile plaque, hyperphosphorylated tau protein was found in neurofibrillary tangles, and a mutation was discovered in a hereditary form of AD. Conclusion The expansion of the concept of AD to include senile dementia, and the discoveries that occurred in the 1980s greatly expanded research in AD.

Resumo Antecedentes A doença de Alzheimer (DA) foi descrita em 1907 e, desde então, deixou de ser relativamente rara para se tornar uma das doenças mais prevalentes. Objetivo Descrever a evolução das noções sobre demências e DA e investigar as razões do aumento do interesse científico pela DA. Métodos Foi realizada uma análise histórica dos conhecimentos sobre demência, o local da atividade mental, as relações entre doenças cerebrais e a atividade mental, e sobre os avanços na pesquisa sobre a DA, desde a sua descoberta até a publicação da hipótese da cascata amiloide em 1992. Foi realizada uma busca na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos da América (PubMed) por artigos científicos que incluíssem os termos demência ou DA nos 50 anos, de 1972 a 2021. Resultados A pesquisa científica sobre DA aumentou de 615 artigos com o termo doença de Alzheimer na primeira década (1972-1981), para 100.028 artigos na última década (2012-2021): um aumento de 162,6 vezes enquanto as publicações com o termo demência aumentaram 28,6 vezes no mesmo período. Nas décadas de 1960 e 1970, chegou-se a um consenso de que a DA é responsável pela maioria dos casos de demência, anteriormente conhecida como demência senil. Na década de 1980, o peptídeo beta-amiloide foi identificado no núcleo da placa senil, a proteína tau hiperfosforilada foi encontrada em emaranhados neurofibrilares e uma mutação foi descoberta em uma forma hereditária de DA. Conclusão A expansão do conceito de DA para incluir a demência senil e as descobertas ocorridas na década de 1980 ampliaram enormemente a pesquisa em DA.

¿Qué hay de nuevo en el diagnóstico de amiloidosis? / What is new in diagnosis of amyloidosis?

La amiloidosis siempre ha representado un desafío diagnóstico. En el año 2020, el Grupo de Estudio de Amiloidosis (GEA), confeccionó la Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico de Amiloidosis. Nuevas líneas de investigación se han desarrollado posteriormente. Esta revisión narrativa tiene como intención explorar el estado del arte en el diagnóstico de la amiloidosis. En pacientes con amiloidosis se recomienda la tipificación de la proteína mediante espectrometría de masa, técnica de difícil ejecución por requerir de microdisectores láser para la preparación de la muestra. Algunas publicaciones recientes proponen otros métodos para obtener la muestra de amiloide que se va a analizar, permitiendo prescindir de la microdisección. Por otra parte, en pacientes con Amiloidosis ATTR confirmada, la recomendación de secuenciar el gen amiloidogénico se encontraba destinada a los casos sospechosos de ATTR hereditaria (ATTRv,), pero actualmente esta se ha extendido a todos los pacientes sin importar la edad. En lo que respecta a los estudios complementarios orientados al diagnóstico de compromiso cardíaco, se ha propuesto el uso de la inteligencia artificial para su interpretación, permitiendo la detección temprana de la enfermedad y el correcto diagnóstico diferencial. Para el diagnóstico de neuropatía, las últimas publicaciones proponen el uso de la cadena ligera de neurofilamento sérica, que también podría resultar un indicador útil para seguimiento. Finalmente, con referencia a la amiloidosis AL, la comunidad científica se encuentra interesada en definir qué características determinan el carácter amiloidogénico de las cadenas livianas. La N-glicosilación de dichas proteínas impresiona ser uno de los determinantes en cuestión. (AU)

Amyloidosis has always represented a diagnostic challenge. In 2020, the Amyloidosis Study Group (ASG) developed the "Clinical Practice Guideline for the Diagnosis of Amyloidosis". New lines of research have subsequently emerged. This narrative review aims to explore the state of the art in the diagnosis of amyloidosis diagnosis. In patients with amyloidosis, protein typing by mass spectrometry is recommended, a technique hard to perform because it requires laser microdissection for sample preparation. Recent publications propose other methods to obtain the amyloid sample to be analyzed, making it possible to dispense with microdissection. On the other hand, in patients with confirmed TTR amyloidosis (aTTR), the recommendation to sequence the amyloidogenic gene was intended for suspected cases of hereditary aTTR but has now been extended to all patients regardless of age. (AU)

Hemorragia digestiva como forma de presentación poco usual de amiloidosis intestinal primaria: reporte de caso

La amiloidosis intestinal es una enfermedad sistémica rara y subdiagnosticada, la cual se caracteriza por el depósito extracelular de proteínas que se agrupan en fibras amiloides. Esta entidad es infrecuente y suele ser una forma de presentación en el contexto de una amiloidosis sistémica, cuyo diagnóstico se basa en la presencia a amiloide en la histología. La clínica suele ser inespecífica; diarrea crónica, pérdida de peso, dolor y distensión abdominal; siendo la hemorragia digestiva una manifestación muy poco frecuente. Se presenta el caso de una mujer de 61 años con clínica de baja de peso, distención abdominal, náuseas, vómitos y melena. En la tomografía se evidenció un engrosamiento mural de asas yeyunales con captación de contraste, hallazgo que se corroboró con enteroscopia anterógrada a doble balón en el cual se evidenciaron múltiples úlceras en yeyuno, signos de atrofia, friabilidad y dilatación de luz yeyunal. En la anatomía patológica se aprecia arquitectura vellositaria distorsionada y ulcerada con histoquímica positiva a Rojo Congo e inmunohistoquímica lambda (+++). Además, se realizó aspirado de médula ósea y biopsia de hueso compatible con infiltración de mieloma múltiple monoclonal a cadena Lambda. Durante la estancia hospitalaria la paciente cursó con complicaciones como la desnutrición crónica, infección recurrente y varios episodios de suboclusión intestinal; caracterizada por neumatosis intestinal; debido a múltiples episodios de estas complicaciones la paciente fallece. Dentro de la práctica clínica en gastroenterología la amiloidosis intestinal como parte del diagnóstico diferencial de la hemorragia digestiva alta es infrecuente, por lo que los antecedentes de diagnóstico de mieloma múltiple u otras gammapatías monoclonales asociadas a cadenas ligeras es crucial para un diagnóstico precoz y tratamiento adecuado.

Intestinal amyloidosis is a rare and underdiagnosed systemic disease, which is characterized by the extracellular deposition of proteins that are grouped into amyloid fibers. This entity is rare and is usually a form of presentation in the context of systemic amyloidosis, the diagnosis of which is based on the presence of amyloid in histology. The clinic is usually non-specific; chronic diarrhea, weight loss, abdominal pain and bloating; Gastrointestinal bleeding is a very rare manifestation. The case of a 61-year-old woman with symptoms of weight loss, abdominal distension, nausea, vomiting and long hair is presented. Tomographically, a wall thickening of jejunal loops with contrast uptake was evidenced, a finding that was corroborated by a double-balloon anterograde stereoscopy in which multiple were evidenced. The pathology shows distorted and ulcerated villous architecture with positive histochemistry for Congo Red and LAMBDA (+++) immunohistochemistry. In addition, bone marrow aspirate and bone biopsy compatible with infiltration of Lambda chain monoclonal multiple myeloma were performed. During the hospital stay, the patient developed complications such as chronic malnutrition, recurrent infection and several episodes of intestinal subocclusion; characterized by intestinal pneumatosis; due to multiple episodes of these complications, the patient died. Within clinical practice in gastroenterology, intestinal amyloidosis as part of the differential diagnosis of upper gastrointestinal bleeding is infrequent, so a history of diagnosis of multiple myeloma or other monoclonal gammopathy associated with light chains is crucial for early diagnosis and adequate treatment.

Amiloidose nodular - relato de rara apresentação da amiloidose localizada cutânea / Nodular amyloidosis - report of a rare presentation of cutaneous localized amyloidosis

Contexto: Amiloidose é um grupo de doenças caracterizadas pelo depósito de proteínas fibrilares, denominadas substância amiloide. Podem ser divididas em formas localizadas ou sistêmicas, sendo que dentre as localizadas, a forma nodular é a mais rara. Descrição do caso: Relatamos o caso de amiloidose primária localizada cutânea nodular que se apresentou com nódulos violáceos no dorso, e placas acastanhadas na região cervical há 8 anos sem evidências de envolvimento sistêmico. Discussão: Como cerca de 1% a 7% dos casos de amiloidose nodular localizada cutânea podem evoluir com envolvimento sistêmico, o seguimento dos pacientes faz-se necessário. O tratamento não é obrigatório, a retirada das lesões pode ser feita se o paciente o desejar, contudo as recidivas são frequentes. Conclusões: Mesmo possuindo baixa prevalência, a amiloidose nodular deve ser reconhecida pelo risco de progredir para acometimento sistêmico e associação com discrasias plasmocitárias, como mieloma múltiplo.

Masked ocular amyloidosis simulating xanthelasma and follicular conjunctivitis: case reports / Amiloidose ocular mascarada simulando xantelasma e conjuntivite folicular: relatos de casos

ABSTRACT Amyloidosis is a rare disease in which ocular involvement may occur as an isolated event or associated with a systemic disease. This paper describes two clinical cases of ophthalmologic manifestations of amyloidosis: a bilateral eyelid lesion similar to xanthelasma and tarsal conjunctival disease similar to follicular conjunctivitis. The anatomopathological analysis confirmed the diagnosis.

RESUMO A amiloidose é uma doença rara que pode ter o acometimento ocular como forma isolada ou estar associada a doenças sistêmicas. Neste relato, são descritos dois casos clínicos de alterações oftalmológicas da amiloidose: um que se manifestou por meio de lesão palpebral bilateral de aspecto similar ao xantelasma. O outro era uma afecção em conjuntiva tarsal, semelhante à conjuntivite folicular. O estudo anatomopatológico confirmou o diagnóstico.

Proteína precursora del beta-amiloide (ß-App) y daño axonal difuso tras un traumatismo craneoencefálico: un punto de vista forense / Beta-amiloid precursos protein (ß-App) and diffuse axonal damage after head injuries: a forensic point of view

Resumen La proteína precursora del β- Amiloide (β-APP) es una glicoproteína de membrana y un componente habitual de las neuronas. Tiene funciones en el crecimiento y la adhesión celular tras un traumatismo. Es transportada mediante transporte rápido axonal anterógrado y se acumula dentro de las neuronas cuando se daña citoesqueleto. Este proceso es activo, es decir consume energía. El β-APP no es específico de los traumatismos. Se acumula en cualquier circunstancia en la que se dañen los axones, tal como la hipoxia, alteraciones metabólicas, y cualquier otra causa de edema cerebral y aumento de la presión intracraneal que puedan conducir a un daño axonal difuso (DAI) En el presente estudio estudiamos la expresión de esta proteína en casos de traumatismo cráneo-encefálico con diferente evolución cronológica El daño del citoesqueleto producido por la proteólisis, junto con la alteración de las quinasas y las fosfatasas, aumentan la permeabilidad de la membrana, lo que provoca la entrada de calcio en la célula que, a su vez, activa la calmodulina que hace que los neurofilamentos se compacten, los microtúbulos desaparezcan y se rompa la espectrina. Esta disrupción del citoesqueleto tiene como consecuencia que las sustancias que se transportan a su través, se acumulen, sobre todo en las zonas afectadas por el DAI. Al final de todo este proceso, los axones se rompen, lo que se conoce como axotomía secundaria. El estudio de la acumulación del β-APP es útil para valorar la extensión del DAI y para determinar el tiempo de supervivencia tras el traumatismo o cualquier otro daño cerebral.

Abstract β-Amyloid Precursor Protein (β-APP) is a membrane glycoprotein and a common component of neurons. It is involved in adhesion and cell growth processes after traumatic events. It is carried by anterograde fast axonal transport, and it accumulates inside neurons when the cytoskeleton is damaged. This is a vital biochemical process that consumes energy. β-APP is not specific of traumatic events. It accumulates in any case of axonal damage, whatever its cause may be, like hypoxia, metabolic disorders, and any other circumstances that lead to brain swelling and intracranial pressure rising and in consequence to Diffuse Axonal Injury (DAI). In this study we review the expression of this protein in cases of traumatic brain injury with different chronological evolution. The damage of cytoskeleton due to proteolysis in addition to the disturbance of kinases and phosphatases increase the permeability of the membrane. Calcium gets into the cell and activates calmodulin, thus neurofilaments compact, microtubules disappear and spectrin breaks. This disruption of the cytoskeleton has as consequence that the transported substances accumulate in the most affected areas by DAI. At the end of this process axon breaks, which is known as secondary axotomy. The study of the accumulation of β-APP is useful to assess the extent of DAI and to determine the time elapsed after trauma or another insult to CNS.

Cerebral amyloid angiopathy in an octogenarian

Cerebral amyloid angiopathy presents with lobar intracerebral hemorrhage, dementia or tran sient neurological events. It occurs due to P-amyloid deposits in the media and adventitia of small arteries, leptomeningeal capillaries and the cerebral cortex. Its prevalence increases with age, and its association with cognitive impairment is well established. We present the case of an 80-year-old previously independent woman with no disabilities or cognitive impairment, and a history of well-controlled systemic arterial hypertension who consulted due to a de novo seizure and focal neurological deficits. On imaging follow up, two bilateral parietal-occipital macrohemorrhages were found, which occurred at two different times during the development of the clinical condition. These findings were attributed to cerebral amyloid angiopathy, and the patient ultimately died during this hospitalization. In this case presentation, we discuss the diagnostic criteria for considering the presence of cerebral amyloid angiopathy, its prognosis, and the reason it led to death. (Acta Med Colomb 2022; 47. DOI:https://doi.org/10.36104/amc.2022.2567).

La angiopatía amiloide cerebral se presenta con hemorragia intracerebral lobular, demencia o eventos neurológicos transitorios. Ocurre como resultado del depósito de (3-amiloide en la media y la adventicia de las arterias pequeñas, los capilares de las leptomeninges y la corteza cerebral. Su prevalencia aumenta con la edad y su asociación con deterioro cognitivo está bien establecido. Se presenta el caso de una mujer de 80 años, previamente independiente, sin discapacidad ni deterioro cognitivo, con antecedente de hipertensión arterial sistémica bien controlada, quien consultó por episodio convulsivo de novo y focalización neurológica. Durante el seguimiento imagenológico se documentó presencia de dos macrohemorragias parietooccipitales bilaterales, acontecidas en dos momentos diferentes durante la evolución del cuadro clínico, hallazgos que fueron atribuidos a la presencia de angiopatía amiloide cerebral, finalmente la paciente falleció durante dicha hospitaliza ción. En esta presentación de caso se discuten los criterios diagnósticos para considerar la presencia de angiopatía amiloide cerebral, el pronóstico y la razón que llevó a la muerte. (Acta Med Colomb 2022; 47. DOI:https://doi.org/10.36104/amc.2022.2567).

Milium coloide: reporte de un caso y revisión de la literatura / Colloid milium: a case report and review of the literature

Resumen El milium coloide (MC) es un trastorno de depósito cutáneo poco común, asociado a cambios degenerativos secundarios a la radiación ultravioleta, que provoca degeneración de las fibras elásticas en la dermis. Tiene dos formas de presentación definidas como juvenil y del adulto. Es más común en hombres que realizan oficios al aire libre. Clínicamente se caracteriza por numerosas y pequeñas pápulas de distintos colores (amarillo, ámbar, café) o translúcidas, que suelen agruparse y se localizan en zonas fotoexpuestas. El diagnóstico se confirma mediante el estudio histopatológico y pudiera requerir tinciones especiales para diferenciar la mucina y el amiloide. Para su tratamiento se han empleado técnicas como dermoabrasión mecánica, láseres, terapia fotodinámica, entre otros.

Abstract Colloid milium is a rare skin deposition disorder associated with degenerative changes secondary to ultraviolet radiation, which causes degeneration of elastic fibers in the dermis. It has two forms of presentation defined as juvenile and adult. It is more common in men who work outdoors. Clinically it is characterized by numerous small yellow, brown, amber or translucent papules that are usually grouped together, located over photo-exposed areas. The diagnosis is confirmed by histopathological study and may require special stains to differentiate mucin and amyloid. Techniques such as mechanical dermabrasion, lasers, photodynamic therapy, among others, have been used for its treatment.

Diagnóstico de amiloidosis renal AA mediante espectrometría de masas en un paciente con proceso inflamatorio crónico grave abdominal

Introducción la amiloidosis es una enfermedad rara, producto del plegamiento y depósito normal de proteínas en tejidos y órganos. Esta enfermedad puede tener un compromiso renal que se manifiesta con síndrome nefrótico y deterioro de la función renal y su etiología puede estar asociada a amiloidosis con compromiso sistémico, siendo la amiloidosis AL y la amiloidosis AA las más frecuentes, esta última está asociada a inflamación crónica grave de origen infecciosa o autoinmune. Para el diagnóstico es fundamental el estudio sistémico multidisciplinario (hematológico, cardiaco, autoinmune, infeccioso y neoplásico), y cuando hay compromiso renal: la biopsia con estudio completo de microscopía de luz, tinciones especiales incluyendo rojo congo, inmunofluorescencia y microscopía electrónica. Cuando no se logra establecer la causa, la espectrometría de masas es una ayuda crucial para el diagnóstico específico. Objetivo se presenta el caso de un paciente con un proceso inflamatorio crónico grave abdominal que evolucionó a síndrome nefrótico por amiloidosis AA, donde la espectrometría de masas ayudó a aclarar el diagnóstico. Presentación del caso se presenta el caso de un paciente con un proceso inflamatorio crónico grave abdominal que evolucionó a síndrome nefrótico por amiloidosis AA, donde la espectrometría de masas ayudó a aclarar el diagnóstico Discusión y conclusiones se considera que la espectrometría de masas es un estudio diagnóstico muy importante para establecer el diagnóstico etiológico de la amiloidosis cuando otros métodos no han logrado establecerlo.

Introduction Amyloidosis is a rare disease, resulting from the accumulation and deposition of insoluble proteins in tissues or organs. This disease may involve the kidney, resulting in nephrotic syndrome and renal failure. The amyloidosis has been associated with systemic involvement, with AL amyloidosis and AA amyloidosis being the most common. The last is associated with various inflammatory disorders as chronic infections and autoimmune diseases. A multidisciplinary approach is required to the diagnosis (hematologic, cardiac, autoimmune, infectious, neoplastic) and in cases of renal involvement, a kidney biopsy with complete study of light microscopy, special stains including congo red, immunofluorescence, electron microscopy is essential for diagnosis. In cases where the cause cannot be stablished, mass spectrometry is practical tool to the identification of the correct type of amyloidosis. Purpose Here, we present a patient with a chronic and severe abdominal inflammatory process that progressed to a nephrotic syndrome due to AA amyloidosis, in which mass spectrometry helped to clarify the diagnosis. Case presentation Here, we present a patient with a chronic and severe abdominal inflammatory process that progressed to a nephrotic syndrome due to AA amyloidosis, in which mass spectrometry helped to clarify the diagnosis Discussion and conclusion Mass spectrometry is considered a useful diagnostic test to confirm the etiology of amyloidosis, especially if other methods are insufficient to establish it.

From clinical phenotype to proteinopathy: molecular neuroimaging in neurodegenerative dementias / Do fenótipo clínico à proteinopatia: a neuroimagem molecular nas demências neurodegenerativas

ABSTRACT Neurodegenerative dementias are characterized by the abnormal accumulation of misfolded proteins. However, its diagnostic criteria are still based on the clinical phenotype. The development of biomarkers allowed in vivo detection of pathophysiological processes. This article aims to make a non-systematic review of the use of molecular neuroimaging as a biomarker. Molecular neuroimaging is based on the use of radiotracers for image acquisition. The radiotracer most used in PET is 18F-fluorodeoxyglucose (FDG), with which it is possible to study the regional brain glucose metabolism. The pattern of regional hypometabolism provides neuroanatomical information on the neurodegenerative process, which, in turn, has a good specificity for each type of proteinopathy. FDG is very useful in the differential diagnosis of neurodegenerative dementias through the regional pattern of involvement, including dementia with Lewy bodies and the spectrum of frontotemporal dementia. More recently, radiotracers with specific ligands to some of the pathological proteins have been developed. Pittsburgh compound B (PIB) labeled with 11C and the ligands that use 18F (florbetapir, florbetaben and flutemetamol) are the most used radiotracers for the detection of insoluble β-amyloid peptide in Alzheimer's disease (AD). A first generation of ligands for tau protein has been developed, but it has some affinity for other non-tau protein aggregates. A second generation has the advantage of having a higher affinity for hyperphosphorylated tau protein, including in primary tauopathies.

RESUMO As demências neurodegenerativas caracterizam-se pelo acúmulo anormal de proteínas mal dobradas. Entretanto, os seus critérios diagnósticos ainda se baseiam no fenótipo clínico. O desenvolvimento de biomarcadores permitiu a detecção in vivo do processo fisiopatológico. O objetivo deste artigo é fazer uma revisão não-sistemática sobre o papel da neuroimagem molecular como biomarcador. A neuroimagem molecular baseia-se no uso de radiotraçadores para aquisição da imagem. O mais usado no PET é o 18F-fluorodeoxiglicose (FDG), com o qual é possível estudar o metabolismo regional de glicose cerebral. O padrão de hipometabolismo regional fornece uma informação neuroanatômica do processo neurodegenerativo que, por sua vez, tem uma boa especificidade para cada tipo de proteinopatia. O PET-FDG é muito útil no diagnóstico diferencial das demências neurodegenerativas através do padrão de acometimento regional, incluindo a demência com corpos de Lewy e o espectro das demências frontotemporais. Mais recentemente, radiotraçadores com ligantes específicos a algumas das proteínas patológicas têm sido desenvolvidos. O composto B de Pittsburgh (PIB) com 11C e os ligantes dos que usam 18F (florbetapir, florbetaben e flutemetamol) são os radiotraçadores mais usados para a detecção de peptídeo β-amiloide insolúvel na doença de Alzheimer (DA). Uma primeira geração de ligantes para proteína tau foi desenvolvida, mas apresenta alguma afinidade a outros agregados proteicos não-tau. Uma segunda geração tem a vantagem de apresentar uma maior afinidade à proteína tau hiperfosforilada, incluindo nas taupatias primárias.

Investigation of anti-Alzheimer's activity of aqueous extract of areca nuts (Areca catechu L): in vitro and in vivo studies / Investigación de la actividad anti-Alzheimer del extracto acuoso de nueces de areca (Areca catechu L): estudios in vitro e in vivo

Alzheimer's disease (AD) is an age-related neurodegenerative disorder. Sever cognitive and memory impairments, huge increase in the prevalence of the disease, and lacking definite cure have absorbed worldwide efforts to develop therapeutic approaches. Since many drugs have failed in the clinical trials due to multifactorial nature of AD, symptomatic treatments are still in the center attention and now, nootropic medicinal plants have been found as versatile ameliorators to reverse memory disorders. In this work, anti-Alzheimer's activity of aqueous extract of areca nuts (Areca catechu L.) was investigated via in vitro and in vivo studies. It depicted good amyloid ß (Aß) aggregation inhibitory activity, 82% at 100 µg/mL. In addition, it inhibited beta-secretase 1 (BACE1) with IC50 value of 19.03 µg/mL. Evaluation of neuroprotectivity of the aqueous extract of the plant against H2O2-induced cell death in PC12 neurons revealed 84.5% protection at 1 µg/mL. It should be noted that according to our results obtained from Morris Water Maze (MWM) test, the extract reversed scopolamine-induced memory deficit in rats at concentrations of 1.5 and 3 mg/kg.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad. Los severos deterioros cognitivos y de la memoria, el enorme aumento de la prevalencia de la enfermedad y la falta de una cura definitiva han absorbido los esfuerzos mundiales para desarrollar enfoques terapéuticos. Dado que muchos fármacos han fallado en los ensayos clínicos debido a la naturaleza multifactorial de la EA, los tratamientos sintomáticos siguen siendo el centro de atención y ahora, las plantas medicinales nootrópicas se han encontrado como mejoradores versátiles para revertir los trastornos de la memoria. En este trabajo, se investigó la actividad anti-Alzheimer del extracto acuoso de nueces de areca (Areca catechu L.) mediante estudios in vitro e in vivo. Representaba una buena actividad inhibidora de la agregación de amiloide ß (Aß), 82% a 100 µg/mL. Además, inhibió la beta-secretasa 1 (BACE1) con un valor de CI50 de 19,03 µg/mL. La evaluación de la neuroprotección del extracto acuoso de la planta contra la muerte celular inducida por H2O2 en neuronas PC12 reveló una protección del 84,5% a 1 µg/mL. Cabe señalar que, de acuerdo con nuestros resultados obtenidos de la prueba Morris Water Maze (MWM), el extracto revirtió el déficit de memoria inducido por escopolamina en ratas a concentraciones de 1,5 y 3 mg/kg.

Amiloidosis muscular. A propósito de un caso clínico / Muscle amyloidosis. About a clinical case / Amiloidose muscular. Sobre um caso clínico

Resumen: La amiloidosis engloba distintas enfermedades caracterizadas por el depósito extracelular de una proteína anómala e insoluble (amiloide) en los diferentes tejidos, causando su disfunción progresiva. La presentación clínica suele ser heterogénea, lo que determina el diagnóstico tardío. Para alcanzarlo se requiere de biopsia del tejido afectado, la demostración del depósito amiloide y la tipificación de la proteína que lo constituye. La detección precoz permite optimizar el tratamiento, condicionando esto el pronóstico. La miopatía amiloide asociada a una discrasia de células plasmáticas es una causa infrecuente de hipertrofia muscular; por lo que en el siguiente artículo se busca presentar un caso clínico de la misma con posterior revisión de la literatura.

Abstract: Amyloidosis encompasses various diseases characterized by the extracellular deposition of an abnormal and insoluble (amyloid) protein among the different tissues, causing its progressive dysfunction. The clinical presentation is usually heterogeneous, which determines the delays in diagnosis. To achieve this, a biopsy of the affected tissue, the demonstration of amyloid deposit and the typing of the protein that constitutes it are required. Early detection allows optimizing the treatment, conditioning the prognosis. Amyloid myopathy associated with plasma cell dyscrasia is an infrequent cause of muscle hypertrophy, for which reason the following article seeks to present a clinical case of it with a subsequent review of the literature.

Resumo: A amiloidose engloba diferentes doenças caracterizadas pela deposição extracelular de uma proteína anormal e insolúvel (amiloide) em diferentes tecidos, causando sua disfunção progressiva. A apresentação clínica costuma ser heterogênea, o que determina o diagnóstico tardio. Para tanto, é necessária a biópsia do tecido afetado, a demonstração do depósito amilóide e a tipagem da proteína que o constitui. A detecção precoce permite otimizar o tratamento, condicionando o prognóstico. A miopatia amilóide associada à discrasia das células plasmáticas é uma causa rara de hipertrofia muscular; Portanto, o seguinte artigo busca apresentar um caso clínico desta com posterior revisão da literatura.

Doença de Alzheimer de início precoce (DAIP): características neuropatológicas e variantes genéticas associadas / Early-onset Alzheimer's Disease (EOAD): neuropathological characteristics and associated genetic variants

RESUMO A doença neurodegenerativa mais comum no mundo é a doença de Alzheimer (DA), e 10% dos casos apresentam sintomas antes dos 65 anos, quase todos com associação genética, com hereditariedade autossômica dominante e penetrância entre 92 a 100% dos portadores. Na presente revisão, realizamos uma busca sobre as variantes genéticas associadas à doença de Alzheimer de início precoce (DAIP), enfatizando as características associadas mais importantes e as principais mutações já descritas. Os genes mais comumente relacionados com o surgimento da DAIP são APP, PSEN1, PSEN2 e MAPT, e mutações nestes afetam o metabolismo e a estrutura destas proteínas, resultando em acúmulos de peptídeo Aβ que causam inflamação e toxicidade no cérebro, levando à ativação da micróglia e promovendo a liberação de fatores neurotóxicos e pró-inflamatórios que aceleram a neurodegeneração. O gene PSEN1 é responsável por 70% das mutações conhecidas da DAIP, sendo a L166P associada à idade de ocorrência da doença abaixo dos 30 anos. Mutações em APP levam à agregação da proteína em placas neurodegenerativas. Todas as mutações descritas para MAPT estão associadas a um aumento dos emaranhados neurofibrilares. O polimorfismo E4 da Apolipoproteína E (APOE) influencia o aumento no risco de DAIP elevando as chances em três vezes para portadores heterozigotos e entre oito a dez vezes para os homozigotos. Apenas 5% das mutações associadas à DAIP são conhecidas, e novos estudos apresentam outros genes candidatos, bem como a importância de alterações epigenéticas na gênese desta doença.

SUMMARY The most common neurodegenerative disease in the world is Alzheimer's Disease (AD). Ten percent of Alzheimer patients experience symptoms before the age of 65, and almost all of them present genetic features of autosomal dominant inheritance nature, and penetrance of 92 to 100%. In the present review, we searched for genetic variants associated with early onset Alzheimer's disease (EOAD), emphasizing the most important characteristics and the main mutations. The genes most commonly related to the onset of EOAD are APP, PSEN1, PSEN2 and MAPT, whose mutations affect the metabolism and structure of these proteins. This process results in accumulations of Aβ peptide that leads to activation of the microglia and release of neurotoxic and pro-inflammatory factors that accelerate neurodegeneration. The PSEN1 gene is responsible for 70% of the known mutations in EOAD, while L166P is associated with below 30 years as the starting age of occurrence. APP mutations lead to protein aggregation in neurodegenerative plaques. All of the mutations described for MAPT are associated with an increase in neurofibrillary tangles. The E4 polymorphism of Apolipoprotein E (APOE) influences an increased risk of EOAD increasing up to three times the chances for heterozygous, and between eight and ten times for homozygotes carriers. Only 5% of the mutations associated with EOAD are known; new studies will show other candidate genes, as well as the importance of epigenetic factors changes in the etio-pathogenesis of this disease.

Compromiso cardíaco por amiloidosis AL: la desemejanza como atributo. Reporte de 3 casos / Cardiac compromise due to AL amyloidosis: dissimilarity as an attribute. Report of 3 cases

RESUMEN La amiloidosis AL (antes denominada amiloidosis primaria) es una entidad sistémica poco frecuente, con incidencia desconocida en el mundo, que puede llegar a presentar compromiso cardíaco en casi la mitad de los pacientes, llevando a una cardiomiopatía restrictiva por depósito de tejido amiloide. A continuación, presentamos 3 casos de pacientes que consultaron por falla cardíaca aguda y síncope, en quienes finalmente se confirmó el diagnóstico de amiloidosis AL. Al final, se realiza una breve revisión de la literatura, enfatizando en los elementos clínicos para un diagnóstico temprano.

SUMMARY AL amyloidosis (formerly called primary amyloidosis) is a rare systemic entity, with an unknown incidence in the world, which can develop heart involvement in almost half of patients, leading to restrictive cardiomyopathy by amyloid tissue deposit. We present 3 cases of patients who consulted for acute heart failure and syncope, in which the diagnosis of AL amyloidosis was finally confirmed. We conclude with a brief review of the literature, emphasizing clinical elements for an early diagnosis.

Hemorragia cerebral durante fase ativa de infecção por SARS-CoV-2 em paciente com angiopatia amiloide: relato de caso / Cerebral hemorrhage during the active phase of SARS-CoV-2 infection in a patient with amyloid angiopathy: case report

RESUMO As alterações neurológicas associadas à COVID-19 têm sido frequentemente descritas, principalmente nos casos de maior severidade, e estão relacionadas a causas multifatoriais, como a disfunção endotelial, a liberação de mediadores inflamatórios (cytokine storm), a disfunção endotelial e a hipoxemia. Relatamos o caso de uma paciente do sexo feminino, 88 anos, com quadro de hemorragia cerebral associada à angiopatia amiloide, no contexto de infecção por SARS-CoV-2.

ABSTRACT The neurological changes associated with COVID-19 have been frequently described, especially in cases of greater severity, and are related to multifactorial causes, such as endothelial dysfunction, inflammatory mediator release (cytokine storm), endothelial dysfunction and hypoxemia. We report the case of a female patient, 88 years old, with cerebral hemorrhage associated with amyloid angiopathy in the context of SARS-CoV-2 infection.

Biomarcadores no líquido cefalorraquidiano no desenvolvimento da doença de alzheimer: uma revisão sistemática / Biomarkers in cerebrospinal fluid in development alzheimer's disease: a systematic review / Biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo en el desarrollo de la enfermedad de alzheimer: una revisión sistemática

Objetivou-se identificar os artigos que analisam os biomarcadores tau total (T-tau), tau fosforilada (P-tau) e beta-amiloide (Aβ) no líquido cefalorraquidiano (LCR) para o desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA). Foi realizada uma revisão sistemática aplicando-se uma lógica de pesquisa nas bases de dados PubMed, SciELO e Medline, selecionando artigos conforme os critérios de inclusão e exclusão. Foram avaliados oito estudos clínicos, os quais demonstraram níveis de T-tau e P-tau elevados e níveis diminuídos de Aβ, entretanto nem todos encontraram significância estatística nesses achados. As dosagens dos biomarcadores Aβ, T-tau e P-tau em conjunto apresentam grande potencial diagnóstico no desenvolvimento da DA, contudo mais estudos são necessários para estabelecer valores de corte dos biomarcadores na evolução da doença.

This study aimed to identify studies that analyzed the total tau (T-tau), phosphorylated tau (P-tau) and beta-amyloid (Aβ) biomarkers in the cerebrospinal fluid (CSF) to the development of Alzheimer's disease (AD). The study is characterized as a systematic review, that was applied a search logic in PubMed, SciELO e Medline, selecting studies according to inclusion and exclusion criteria. Eight clinical studies were evaluated, and all of these found elevated levels of T-tau and P-tau and decreased levels of Aβ, but not all studies found statistical significance in these findings. The dosage of the biomarkers Aβ, T-tau, and P-tau together present a great diagnostic potential of AD; however, more studies are needed to establish cutoff values of these biomarkers in disease progression.

Se objetivó identificar los artículos que analizaran los biomarcadores tau total (T-tau), tau fosforilada (P-tau) y beta-amiloide (Aβ) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (DA). Se realizó una revisión sistemática aplicando una lógica de investigación en las bases de datos PubMed, SciELO y Medline, seleccionando artículos conforme a los criterios de inclusión y exclusión. Se evaluaron ocho estudios clínicos, los cuales se encontraron niveles de T-tau y P-tau elevados y niveles disminuidos de Aβ, pero no todos encontraron significación estadística en estos hallazgos. Las dosificaciones de los biomarcadores Aβ, T-tau y P-tau en conjunto presentan un gran potencial diagnóstico en el desarrollo de la DA, pero más estudios son necesarios para establecer valores de corte de los biomarcadores en la evolución de la enfermedad.

Resveratrol in Alzheimers disease: a review of pathophysiology and therapeutic potential / Resveratrol na doença de Alzheimer: uma revisão sobre fisiopatologia e potencial terapêutico

ABSTRACT Background: Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by progressive and irreversible loss of cognitive function. The presence of senile plaques is one of the pathological markers of the disease and is associated with the onset of neuroinflammatory mechanisms. The exact pathophysiology of AD has not been completely understood, and there are no curative therapies yet. Resveratrol (3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene) is a polyphenol that is noted for its antioxidant and anti-inflammatory properties. Objective: To review the role of resveratrol in the pathophysiological aspects of AD. Methods: This study carried out a literature review using PubMed/Medline, Virtual Health Library (VHL), Web of Sciences, SCOPUS and the Cochrane Library databases. Original research articles, describing both in vitro and in vivo experiments, published between 2008 and 2018, were included. Results: We identified 667 articles, of which 619 were excluded because they were repeated or did not follow the inclusion criteria. The present study includes the remaining 48 articles. Discussion: Resveratrol demonstrates beneficial and protective effects in AD models and seems to provide a promising therapeutic alternative. Conclusion: Although resveratrol appears to mitigate some pathophysiological aspects of AD, further studies are needed to prove the safety and efficacy of this compound in humans.

RESUMO Introdução: A doença de Alzheimer (DA) é neurodegenerativa e caracterizada por perda progressiva e irreversível da função cognitiva. A presença de placas senis é um dos marcadores patológicos da doença e está associada ao aparecimento de mecanismos neuroinflamatórios. A fisiopatologia exata da DA ainda não é completamente compreendida, e ainda não existem terapias curativas. O resveratrol (3,5,4'-trihidroxi-trans-estilbeno) é um polifenol conhecido por suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Objetivo: Revisar o papel do resveratrol nos aspectos fisiopatológicos da DA. Métodos: Este estudo realizou uma revisão narrativa da literatura a partir das bases de dados PubMed/Medline, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Web of Science, SCOPUS e Cochrane Library. Foram incluídos artigos originais, realizados in vitro e in vivo, publicados entre 2008 e 2018. Resultados: Foram identificados 667 artigos, dos quais 619 foram excluídos por estarem repetidos ou não se enquadrarem nos critérios de inclusão. O presente estudo inclui os 48 artigos restantes. Discussão: O resveratrol demonstra efeitos benéficos e protetores em modelos de DA, bem como parece fornecer uma alternativa terapêutica promissora. Conclusão: Embora o resveratrol pareça atenuar alguns aspectos fisiopatológicos da DA, são necessários mais estudos para comprovar a segurança e a eficácia deste composto em seres humanos.

ELISA of amyloid A in paired bronchoalveolar lavage fluid and serum samples of healthy horses / Detecção de amilóide A no lavado broncoalveolar de equinos hígidos

Pulmonary disorders are common in horses, and treatment efficiency depends on an adequate diagnosis. Amyloid A is the most sensitive indicator of pathology in horses. The objective of this study was to establish the concentration of amyloid A of bronchoalveolar lavage fluid (BALF) in healthy horses. Health condition of horses was considered normal based on physical examination, complete blood count, biochemical parameters, and BALF cytology. Blood and BALF were collected from thirty adult female horses. Amyloid A concentrations in serum and BALF were measured using commercial ELISA tests. Amyloid A was detected in serum (mean ± SD = 3.71±2.51) and BALF (mean ± SD = 0.000745±0.000785) of all horses. In conclusion, SAA can also be measured in bronchoalveolar fluid, affording early detection of respiratory infections or inflammatory conditions.(AU)

Distúrbios pulmonares são comuns nos cavalos e a eficiência do tratamento depende de um diagnóstico adequado e precoce. A amilóide A é um biomarcador sensível na deteccção de patologias inflamatórias e infecciososa em cavalos. O objetivo deste estudo foi estabelecer a concentração de amilóide A no líquido broncoalveolar (LBA) em cavalos saudáveis. Os cavalos foram considerados saudaveis baseado nos achados de normalidade do exame físico, hemograma, parâmetros bioquímicos e citologia do LBA. Sangue e LBA foram coletados de 30 fêmeas equinas adultas. Os níveis de Amilóide A no soro e no LBA foram mensurados por meio do teste de ELISA. A amilóide A foi detectada no soro (média ± DP = 3,71±2,51) e no LBA (média ± DP = 0,000745±0,000785) de todos os animais. Conclui-se que a amilóide A também pode ser mensurada no LBA, auxiliando no diagnóstico precoce de processos inflamatórios e infecciosos pulmonares.(AU)

Cerebral amyloid angiopathy: a cross-sectional study in a single center in Northeastern Brazil / Angiopatia amiloide cerebral: um estudo transversal em um único centro no Nordeste brasileiro

ABSTRACT Background: Cerebral amyloid angiopathy (CAA) is a cerebrovascular disorder caused by progressive deposition of β-amyloid peptides in the walls of small and medium-sized cortical and leptomeningeal vessels. Until today, the prevalence of CAA is unknown in our region. Objective: This study aims to analyze the prevalence of this entity in a specific elderly population in a tertiary hospital in Northeastern Brazil. Methods: A cross-sectional, retrospective study with the enrollment of patients aged 65 or older followed in the neurological outpatient service of the Universidade Federal do Piauí, Brazil, who underwent brain magnetic resonance imaging (MRI) from July 2016 to June 2018. Results: One hundred and seventy-four patients were enrolled, of whom 100 were women (57.4%) and 74, men (42.6%), aged from 65 to 91 years old (median age 73.27). Nine patients were excluded from the study due to unavailability of MRI sequences needed for an appropriate analysis. Out of the 165 remaining patients, 12 (7.2%) had established the diagnosis of CAA, according to the modified Boston criteria. Conclusion: The prevalence of CAA in our study was like those of medical literature, with a progressive age-related increase.

RESUMO Introdução: A angiopatia amiloide cerebral (AAC) é uma desordem vascular causada pela deposição progressiva de peptídeos β-amiloides nas paredes de pequenos e médios vasos corticais e leptomeníngeos. Até a presente data, a epidemiologia da AAC é desconhecida em nossa região. Objetivos: Avaliar a prevalência da AAC em uma população específica de pacientes idosos de um hospital terciário no nordeste brasileiro. Métodos: Estudo transversal, retrospectivo, com seleção de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos, acompanhados no serviço de Neurologia do Hospital Universitário da Universidade Federal do Piauí, Brasil, e que foram submetidos a exame de ressonância nuclear magnética entre julho de 2016 e junho de 2018. Resultados: Foram recrutados 174 pacientes, dos quais 100 eram mulheres (57,4%) e 74 homens (42,6%), com idades entre 65 e 91 anos (média de 73,27). Nove pacientes foram excluídos devido à indisponibilidade de sequências de ressonância magnética necessárias para uma análise apropriada. Dos 165 pacientes restantes, 12 (7,2%) foram diagnosticados com AAC de acordo com os critérios de Boston modificados. Conclusão: A prevalência da AAC em nosso estudo foi semelhante ao resultado encontrado na literatura médica, com um aumento progressivo relacionado à idade.

Salivary biomarkers in Alzheimer´s disease / Biomarcadores salivales en la enfermedad de Alzheimer

The hypotheses currently considered the most likely causes of Alzheimer's disease (AD) are amyloid beta peptide deposition in the cerebral cortex and hyperphosphorylation of the Tau protein, with the consequent formation of neurofibrillary tangles. In clinical practice, although not accurate, AD diagnosis is based on the exclusion of other diseases, behavioural assessments and complementary examinations, such as imaging and blood tests. Advances in the field of biotechnology have created exciting prospects for the early detection of AD via biomarker assessment, which is considered a safer and more efficient procedure. Molecules recognised as biomarkers can be expressed in some body fluids, including cerebrospinal fluid, saliva and blood. The presence of amyloid beta peptide and Tau can be confirmed in saliva, which is also an easily and non-invasively collectable material with an accessible cost. The objective was evaluate the concentrations of the t-Tau protein and Ab42 peptide in the saliva of elderly individuals with and without dementia of the AD type Method: The objective of this case-control study, involving a total of 120 individuals, was to analyse whether a correlation exists between variations in the concentrations of the t-Tau and Ab42 biomarkers in the saliva of patients with confirmed AD and individuals in the inclusion group but without AD . We found that t-Tau expression in AD patients is significantly lower than that in individuals without AD, whereas the salivary concentration of Ab42 is higher in patients with AD but not significantly different from that of the group without AD. Conclusion: Thus, we demonstrate the feasibility of using salivary biomarkers as predictive markers for diagnosis of Alzheimer's disease.

Las hipótesis consideradas actualmente como las causas más probables de la enfermedad de Alzheimer (EA) son la deposición de péptido beta amiloide en la corteza cerebral y la hiperfosforilación de la proteína Tau, con la consiguiente formación de ovillos neurofibrilares. En la práctica clínica, aunque no es precisa, el diagnóstico de la EA se basa en la exclusión de otras enfermedades, evaluaciones de comportamiento y exámenes complementarios, como imágenes y análisis de sangre. Los avances en el campo de la biotecnología han creado interesantes perspectivas para la detección temprana de la EA a través de la evaluación de biomarcadores, que se considera un procedimiento más seguro y más eficiente. Las moléculas reconocidas como biomarcadores se pueden expresar en algunos fluidos corporales, incluidos el líquido cerebroespinal, la saliva y la sangre. La presencia del péptido beta amiloide (AB) y la proteína Tau (t-Tau) se puede confirmar en la saliva, que también es un material fácil y no invasivo de recolección con un costo accesible. El objetivo fue evaluar las concentraciones de la proteína t-Tau y el péptido Ab42 en la saliva de las personas de edad avanzada con y sin demencia del tipo de tipo EA. El estudio de casos y controles, se realizó en un total de 120 personas, para analizar si existe una correlación entre las variaciones en las concentraciones de los biomarcadores t-Tau y Ab42 en la saliva de pacientes con EA confirmada e individuos en el grupo de inclusión pero sin AD. Encontramos que la expresión de t-Tau en pacientes con EA es significativamente menor que en individuos sin EA, mientras que la concentración salival de Ab42 es mayor en pacientes con EA pero no significativamente diferente de la del grupo sin la enfermedad . Por lo tanto, se demuestra la viabilidad del uso de biomarcadores salivales como marcadores predictivos para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer.